L’équipe d’Etienne Gagnon cherche à décrypter les mécanismes moléculaires qui font en sorte que certaines tumeurs empêchent le système immunitaire de fonctionner correctement. Au cœur de ses travaux : les lymphocytes T.

Thématique de recherche

Le travail d’Etienne Gagnon, mené au sein du laboratoire de Michel Desjardins, a permis de comprendre dans le détail les mécanismes sous-jacents la capacité des macrophages à phagocyter des particules étrangères, telles des bactéries, sans surtaxer l’utilisation de leur membrane plasmique. Cette découverte a permis l’élaboration et la validation d’une hypothèse portant sur les mécanismes de présentation antigénique croisée, mécanisme par lequel des antigènes venant de pathogènes exogènes sont présentés selon une voie d’apprêtement antigénique utilisée pour la présentation d’antigènes endogènes.

Son travail réalisé au Dana-Farber Cancer Institute a, quant à lui, permis de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans l’activation des cellules T et d’avancer un nouveau modèle de régulation par des interactions électrostatiques entre les domaines cytoplasmiques des chaînes accessoires du TCR (CD3e et CD3z) et les lipides anioniques de la membrane plasmique.

Pour combattre les maladies infectieuses, le corps s’appuie sur deux mécanismes immunitaires, l’un inné et l’autre adaptatif, qui communiquent entre eux par l’intermédiaire de lymphocytes spécialisés appelés « cellules T ».

Chaque cellule T a le pouvoir de reconnaître un antigène spécifique avec une haute affinité. Lorsqu’une cellule T rencontre son antigène, elle s’active et déclenche une cascade de réactions dans le corps. Tel un chef d’orchestre, elle module l’activité d’une série de cellules du système immunitaire. Elle y parvient de deux façons : en s’associant directement aux cellules effectrices ou en relâchant autour d’elles des protéines appelées cytokines.

Or, le cancer perturbe les mécanismes d’activation de l’immunité. Il crée un bruit de fond qui empêche les cellules T de dénicher, parmi tous les antigènes, ceux pour lesquels elles devraient normalement sonner l’alarme. Le microenvironnement tumoral, riche en cytokines, contribue également à nuire à l’activation des cellules T.

Dans pareil contexte, certaines cellules T sont activées par des liaisons de faible affinité avec des antigènes dérivés des cellules cancéreuses, générant des réponses immunitaires non-optimales qui ne font que contribuer au bruit de fond. Une forme de tolérance immunitaire s’installe alors et le système immunitaire perd en efficacité pour freiner les vraies infections.

Objectifs de recherche

Si on comprend bien l’effet qu’a l’environnement tumoral sur la réponse immunitaire, les mécanismes moléculaires impliqués, eux, sont encore mal compris. Le but de l’équipe d’Etienne Gagnon se formule autour de deux concepts : de bien connaître les bases moléculaires régulant l’activation des cellules T via le TCR, et de caractériser les effets moléculaires du microenvironnement tumoral sur la cellule cancéreuse et la reconnaissance des antigènes par les cellules T.

Les chercheurs s’appuient sur des techniques de microscopie poussées, telles le FRET et le FLIM, ainsi que sur de la manipulation génétique et divers modèles murins pour y arriver. Par ces approches, ils tentent notamment de modifier les cellules T afin qu’ils surmontent les effets tolérisant du cancer.

L’équipe concentre aussi une partie de ses travaux au développement de nouvelles architectures protéiques afin d’améliorer le rendement et l’innocuité des récepteurs antigéniques chimériques (CAR), une approche immunothérapeutique contre le cancer.