IRIC – Institut de recherche en immunologie et en cancérologie de l’Université de Montréal

Publié le 29 janvier 2024

L’expansion ex vivo de cellules souches hématopoïétiques (CSH), une avancée importante pour les thérapies cellulaires, peut entraîner des stress réplicatifs et métaboliques; un peu comme le fait le vieillissement. Dans ses efforts pour identifier les meilleures stratégies d’expansion des CSH, l’équipe de Guy Sauvageau, directeur de l’Unité de recherche en génétique moléculaire des cellules souches de l’IRIC, s’est penchée sur les mécanismes moléculaires induits pas la molécule UM171. Celle-ci, découverte conjointement en 2014 par son laboratoire et celui de Anne Marinier, directrice de l’Unité de découverte de médicaments de l’IRIC, permet l’expansion ex vivo des CSH dérivées du sang de cordon ombilical. Leur plus récente étude, menée par la chercheuse Jalila Chagraoui et publiée dans le journal Blood, rapporte que la molécule UM171 préserve les CSH du stress induit par la culture cellulaire en modulant l’activité de la protéine MYC.

Réduire les niveaux de MYC pour réduire les stress

Par sa liaison de certains gènes, MYC est impliquée dans des processus cellulaires variés, allant du contrôle du cycle cellulaire au métabolisme, en passant par l’auto-renouvellement. Les travaux du laboratoire Sauvageau montrent que l’activité de MYC est réduite chez les cellules traitées avec la molécule UM171. Cet effet requiert la protéine adaptatrice KBTBD4, qui entraîne la dégradation de MYC, et donc la diminution de sa liaison à la chromatine. En ajustant les programmes pilotés par MYC, UM171 permet donc de limiter l’exposition des CSH à différents stress et de préserver leurs capacités. L’équipe a par ailleurs observé que l’expression forcée de MYC compromet le potentiel régénératif des CSH expandues par UM171.

Un double rôle induit par UM171 pour KBTBD4

Un autre mécanisme impliquant KBTBD4 a été mis au jour récemment par le laboratoire Sauvageau : son activation par UM171 permet de maintenir le paysage épigénétique requis pour préserver les propriétés des CSH lors des cultures ex vivo. Ainsi, UM171 agit sur KBTBD4 pour médier, à la fois, des déterminants épigénétiques et métaboliques qui rendent possible l’expansion de CSH fonctionnelles.

Une compréhension approfondie des exigences moléculaires pour expandre des CSH saines permettra de les développer sans limiter leurs capacités régénératives. Les présents travaux contribueront à améliorer la manipulation des CSH à des fins thérapeutiques.

Étude citée

Chagraoui J, Girard S, Mallinger L, Mayotte N, Tellechea MF, Sauvageau G. KBTBD4-mediated Reduction of MYC Is Critical For Hematopoietic Stem Cell Expansion Upon UM171 Treatment. Blood. 2024 Jan 11:blood.2023021342. doi: 10.1182/blood.2023021342. Epub ahead of print. PMID: 38207291.