IRIC – Institut de recherche en immunologie et en cancérologie de l’Université de Montréal

Publié le 25 janvier 2024

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) sont liés par une panoplie de ligands : plus de 500 molécules présentes naturellement chez l’humain (comme les hormones) ainsi que le tiers des médicaments approuvés les ciblent. La liaison de ces ligands aux RCPG entraîne l’activation sélective de différentes voies de signalisation, qui sont impliquées dans des processus aussi variés que le métabolisme, la croissance cellulaire et les réponses immunitaires. Michel Bouvier, directeur de l’Unité de recherche en pharmacologie moléculaire et directeur général de l’IRIC, et ses collaborateurs ont voulu mieux comprendre, à l’échelle atomique, les déterminants moléculaires et structuraux qui dictent la capacité d’un ligand à activer un RCPG. Le travail, une collaboration avec Madan Babu, chercheur au Ste-Jude Research Hospital, et Brian Kobilka, chercheur à Stanford University et co-lauréat du prix Nobel de chimie 2012, a été mené par Franziska Heidenreich alors qu’elle était postdoctorante dans le laboratoire Bouvier. Il fait l’objet d’une publication dans le journal Science.

Tester systématiquement pour décoder puissance et efficacité

La capacité d’un ligand d’induire une signalisation s’exprime selon les paramètres pharmacologiques de puissance (la concentration de ligand requise pour obtenir la réponse attendue) et d’efficacité (la réponse maximale produite par un ligand donné). L’équipe a voulu comprendre de façon systématique comment les récepteurs, via leur séquence et leur structure moléculaires, décodent les informations atomiques contenues dans les ligands, à l’extérieur de la cellule, pour les traduire en puissance et en efficacité, à l’intérieur de la cellule.

Pour y arriver, une approche intégrative combinant biologie structurale, mutagenèse dirigée à haut débit et détection de signalisation en cellules vivantes avec des biosenseurs BRET (transfert d’énergie par résonnance de bioluminescence) a été développée.

Élucider des relais intramoléculaires de propagation d’information

L’équipe de recherche est ainsi parvenue à mesurer l’importance pharmacologique de toutes les perturbations structurelles testées.

« L’originalité de cette étude réside dans la découverte de réseaux allostériques intramoléculaires distincts qui dictent sélectivement la puissance ou l’efficacité pharmacologique des ligands activant les RCPG de façon semi-indépendante », souligne Michel Bouvier.

Les RCPG représentant la plus grande famille de cibles thérapeutiques, ces travaux ouvrent la possibilité de développer des médicaments plus performants par la conception de molécules aux puissances et efficacités optimales.

Consultez l’article paru dans UdeM Nouvelles

Étude citée

Heydenreich FM, Marti-Solano M, Sandhu M, Kobilka BKK, Bouvier M, Babu M. Molecular determinants of ligand efficacy and potency in GPCR signaling. Science 382, eadh1859 (2023). DOI:10.1126/science.adh1859