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Une colle moléculaire qui favorise la dégradation de la cycline K
Publié le 23 janvier 2024
Les protéines CDK12 et cycline K forment un complexe jouant des rôles importants dans plusieurs types de cancers, notamment les mélanomes et les cancers du sein. L’équipe de Philippe Roux, directeur scientifique et directeur de l’Unité de recherche en signalisation cellulaire et protéomique de l’IRIC, a caractérisé le mode d’action d’un nouvel inhibiteur de CDK12, développé pour son potentiel thérapeutique anticancer. Les résultats obtenus révèlent que l’inhibiteur en question, la molécule SR-4835, agit comme colle moléculaire pour induire la dégradation de la cycline K et ainsi inactiver le complexe qu’elle forme avec CDK12. Mené conjointement par les postdoctorants Thibault Houles et Jonathan Boucher, le projet fait l’objet d’une publication dans le journal Cell Death Discovery.
Une colle moléculaire qui recrute un complexe destructeur
Par un crible génétique réalisé en collaboration avec l’équipe de Stéphane Angers, de l’Université de Toronto, ainsi que par des expériences de biologie moléculaire et de biochimie, l’équipe a mis en lumière le mécanisme d’action permettant à SR-4835 d’être toxique pour les cellules. Les résultats ont effectivement démontré que l’inhibiteur favorise l’interaction du complexe CDK12 – cycline K avec un second complexe, dont le rôle est de médier la destruction de protéines ciblées. Ainsi, SR-4835 se lie à CDK12 – cycline K et y recrute un complexe destructeur qui provoque alors la dégradation de la cycline K.
Une molécule qui peut être optimisée chimiquement
En analysant la structure de SR-4835, l’équipe a identifié la partie de la molécule responsable de son activité de colle moléculaire. La modification de cette portion génère différents dérivés de SR-4835 aux puissances variables. Il sera donc possible, par des expériences supplémentaires, d’optimiser moléculairement SR-4835 pour augmenter son efficacité, et donc sa capacité à promouvoir la destruction de la cycline K.
L’étude effectuée par le laboratoire Roux a mis en lumière le mécanisme d’action d’un nouvel inhibiteur de CDK12 et apporte de nouvelles connaissances sur lesquelles se baser pour le développement de colles moléculaires à des fins anticancer.
Étude citée
Houles T, Boucher J, Lavoie G, MacLeod G, Lin S, Angers S, Roux PP. The CDK12 inhibitor SR-4835 functions as a molecular glue that promotes cyclin K degradation in melanoma. Cell Death Discov. 9, 459 (2023). https://doi.org/10.1038/s41420-023-01754-x
