IRIC – Institut de recherche en immunologie et en cancérologie de l’Université de Montréal

Publié le 30 octobre 2023

De par leur capacité d’activation de multiples voies de signalisation à différents endroits dans la cellule, les récepteurs couplés au protéines G (RCPG) sont des cibles de choix dans le développement de médicaments. Shane C. Wright, de l’Institut Karolinska en Suède, a réussi à exploiter une nouvelle technologie développée pendant son postdoctorat dans le laboratoire de Michel Bouvier, directeur général et directeur de l’Unité de recherche en pharmacologie moléculaire de l’IRIC, et qui pourrait être utilisée afin de prédire les effets indésirables de nouveaux traitements avant leur utilisation en clinique. L’étude, fruit de la collaboration des équipes suédoise et montréalaise, fait l’objet d’une publication dans le journal Nature Communications.

Des biosenseurs avec une résolution subcellulaire

Afin d’étudier le biais de localisation des RCPG, le laboratoire Bouvier a développé une plateforme de biosenseurs permettant de mesurer l’activation de 15 voies de signalisation à 4 endroits distincts dans la cellule : à la membrane plasmique, aux endosomes, à l’appareil de Golgi et au réticulum endoplasmique. L’équipe a utilisé cette plateforme pour étudier le récepteur Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1R), qui est ciblé pour le traitement de l’obésité et du diabète de type II par plusieurs composés cliniques et précliniques. Les résultats obtenus ont permis d’établir pour chaque composé testé des signatures caractéristiques de localisation et d’activation des voies de signalisation.

Prédire les effets indésirables en étudiant les « zones de signalisation »

En intégrant des informations d’activation et de localisation de signalisation, l’équipe a pu révéler d’importantes différences dans les réponses cellulaires aux composés ciblant GLP-1R qui ont été testés. Les signatures de signalisations obtenues corrèlent avec des effets indésirables rapportés par la FDA (Food and Drug Administration). L’équipe propose ainsi d’utiliser la plateforme pour mesurer l’efficacité et la puissance de composés donnés dans les différents compartiments subcellulaires, ou zones de signalisation.

Les chercheurs et chercheuses prédisent que leur plateforme deviendra un outil très utile pour l’étude de la signalisation subcellulaire des RCPG et qu’elle influencera les programmes de découverte de médicaments, en fournissant des réponses sur le biais de localisation et l’impact sur la sécurité des composés.

Étude citée

Wright SC, Motso A, Koutsilieri S, Beusch CM, Sabatier P, Berghella A, Blondel-Tepaz É, Mangenot K, Pittarokoilis I, Sismanoglou DC, Le Gouill C, Olsen JV, Zubarev RA, Lambert NA, Hauser AS, Bouvier M, Lauschke VM. Nature Communications, online 9 October 2023, doi: 10.1038/s41467-023-41893-4.