IRIC – Institut de recherche en immunologie et en cancérologie de l’Université de Montréal

Publié le 6 juillet 2023

Les cellules reçoivent constamment des signaux moléculaires de leur environnement qui leur indiquent comment se comporter. Les signaux sont transmis de l’extérieur vers l’intérieur de la cellule via un processus appelé transduction du signal, ou simplement signalisation. Comme une course à relais, la signalisation implique une séquence d’événements au cours desquels le signal est « transmis » d’un intermédiaire à l’autre, jusqu’à ce qu’il atteigne les acteurs moléculaires qui exécutent une réponse. À l’IRIC, Marc Therrien, directeur de l’Unité de recherche en signalisation intracellulaire, et son équipe cherchent à comprendre comment la transduction des signaux est perturbée dans les cellules cancéreuses, leur permettant de se diviser et de se propager dans l’organisme même en l’absence des signaux appropriés. Le projet dirigé par les doctorants Jessica Gagnon et Guillaume Serwe, et l’associé de recherche David Kachaner, a été publié dans le journal Nature Communications et décrit une nouvelle voie de signalisation dans laquelle la protéine d’échafaudage CNK2 joue un rôle central pour l’augmentation de la motilité des cellules cancéreuses. Les équipes de recherche de Gregory Emery et Sylvain Meloche à l’IRIC ont également contribué à cette étude.

CNK2 favorise le mouvement des cellules et les métastases

En assemblant des complexes moléculaires et en les ciblant à des endroits spécifiques de la cellule, les protéines d’échafaudage contribuent à la régulation de la transduction du signal. Cependant, les fonctions des protéines d’échafaudage de la famille CNK demeurent, à ce jour, mal caractérisées. Pour y pallier, l’équipe du laboratoire Therrien a obtenu une vue d’ensemble des fonctions des CNK dans les cellules humaines en utilisant une approche protéomique. De manière intéressante, de nombreux interacteurs impliqués dans la motilité cellulaire ont été identifiés pour deux membres de la famille : CNK2 et CNK3. En utilisant plusieurs types de cellules cancéreuses pouvant métastaser dans d’autres parties du corps, l’équipe a découvert que la régulation à la baisse de CNK2 compromet la migration et l’invasion cellulaires, deux types de mouvements cellulaires. En outre, l’équipe a constaté que les cellules dépourvues de CNK2 produisaient moins de tumeurs métastatiques dans un modèle de xénogreffe murine, ce qui confirme son rôle dans le mouvement cellulaire in vivo.

CNK2 coordonne la transduction du signal pro-motilité

L’équipe de recherche a ensuite voulu comprendre comment CNK2 fonctionne au niveau moléculaire pour contrôler le mouvement des cellules. Par des approches protéomiques et biochimiques, ils et elles ont découvert que CNK2 agit comme plateforme d’échafaudage pour un complexe protéique qui comprend une protéine non étudiée à ce jour appelée SAMD12 ainsi que la Cytohesin. Ce complexe active la GTPase ARF6, qui peut alors coordonner la migration cellulaire en régulant les GTPases RAC1 et RHOA, les ancres de cette course à relais qui génèrent les forces nécessaires au mouvement des cellules.

Enfin, l’équipe s’est interrogée sur la localisation de CNK2 dans la cellule et sur les signaux qu’elle transmet pour stimuler le mouvement cellulaire. En utilisant la microscopie à fluorescence, il a été observé que CNK2 se trouve à la membrane cellulaire pendant la migration et que sa localisation est régie par le récepteur de surface cellulaire AXL. Lorsque AXL est activé par son ligand extracellulaire, CNK2 est recrutée à la membrane pour relayer le signal.

En résumé, cette étude améliore notre compréhension des mécanismes moléculaires qui génèrent la motilité dans les cellules cancéreuses. Elle établit que la protéine d’échafaudage CNK2 joue un rôle crucial dans la transmission des signaux pro-motilité de la surface cellulaire aux enzymes contrôlant le mouvement. La motilité étant une condition nécessaire à la formation de métastases, ces avancées pourraient conduire à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour empêcher la propagation des cellules cancéreuses.

Étude citée

Serwe, G., Kachaner, D., Gagnon, J. et al. CNK2 promotes cancer cell motility by mediating ARF6 activation downstream of AXL signalling. Nat Commun 14, 3560 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-39281-z