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ENPP1 réduit la réponse immunitaire dans les cancers du sein HER2+
Publié le 4 juillet 2023
HER2∆16 est un variant oncogénique du récepteur du facteur de croissance épidermique humain (HER2); il est impliqué dans les cancers du sein et d’autres types de tumeurs comme moteur de la tumorigenèse et du processus métastatique. Le laboratoire du professeur Philippe Roux, directeur de l’Unité de recherche en signalisation cellulaire et protéomique de l’IRIC, a collaboré avec l’équipe de William Muller, de l’Institut de cancer Rosalind et Morris Goodman de l’Université McGill, pour caractériser les mécanismes moléculaires sous-jacents de l’oncogénicité médiée par HER2Δ16. Les résultats obtenus suggèrent que HER2Δ16 altère le microenvironnement tumoral via la protéine ENPP1, qui pourrait s’avérer être une cible thérapeutique intéressante. Publiée dans le journal Cancer Immunology Research, l’étude a été menée conjointement par Jonathan Boucher, postdoctorant dans le laboratoire de Philippe Roux, et Sherif Samer Attalla, étudiant au doctorat dans le laboratoire Muller.
Les tumeurs exprimant HER2Δ16 sont froides, ou non-immunogènes
Pour investiguer les rôles des variants HER2 dans la régulation du microenvironnement tumoral, de nouvelles lignées de souris transgéniques exprimant HER2 ou son variant HER2Δ16 dans l’épithélium mammaire ont été générées. Les tumeurs HER2Δ16 issues de ce modèle murin se sont avérées froides : l’infiltration par les cellules immunitaires y est réduite, l’activation des voies de signalisation inflammatoires y est réduite et l’expression des cytokines immunomodulatrice y est altérée. Le variant HER2Δ16 modifie donc le microenvironnement tumoral, le rendant moins propice à une réponse immunitaire antitumorale.
Augmenter les niveaux d’ENPP1 pour réduire la réponse immunitaire
Par une approche protéomique, l’équipe a par la suite identifié la protéine ENPP1 comme étant davantage présente à la surface des cellules exprimant le variant HER2Δ16. Des essais enzymatiques ont révélé qu’ENPP1 régule négativement les cytokines activant le système immunitaire tout en régulant positivement celles ayant des propriétés immunosuppressives, menant au phénotype de microenvironnement tumoral froid. La suppression d’ENPP1 dans des tumeurs HER2Δ16 réduit la croissance tumorale; de plus, cette réduction s’accompagne d’une augmentation de l’infiltration immunitaire des tumeurs.
En somme, ces travaux ont identifié la protéine de surface ENPP1 comme étant à l’origine de l’infiltration immunitaire réduite observée dans les tumeurs exprimant HER2Δ16. ENPP1 représente donc une nouvelle cible thérapeutique intéressante : son inhibition pourrait augmenter la réponse immunitaire antitumorale chez les personnes atteintes de cancers du sein HER+.
Étude citée
Sherif Samer Attalla, Jonathan Boucher, Hailey Proud, Tarek Taifour, Dongmei Zuo, Virginie Sanguin-Gendreau, Chen Ling, Gabriella Johnson, Vincent Li, Robin B. Luo, Hellen Kuasne, Vasilios Papavasiliou, Logan A. Walsh, Mark Barok, Heikki Joensuu, Morag Park, Philippe P. Roux and William J. Muller. HER2Δ16 Engages ENPP1 To Promote an Immune Cold Microenvironment in Breast Cancer. Cancer Immunology Research. 2023
