IRIC – Institut de recherche en immunologie et en cancérologie de l’Université de Montréal

Publié le 24 novembre 2022

Le mélanome est une forme particulièrement agressive de cancer de la peau. Étant intrinsèquement résistant à la chimiothérapie, le mélanome cause de nombreux décès. Le laboratoire du professeur Philippe P. Roux, directeur de l’Unité de recherche en signalisation cellulaire et protéomique de l’IRIC, s’est intéressé aux mécanismes associés à cette résistance. Pour découvrir des cibles anti-cancéreuses plus efficaces, l’équipe a cherché à identifier les effecteurs clés de la voie RAS/MAPK, une voie de signalisation suractivée dans les mélanomes. Les travaux effectués ont permis d’identifier la protéine CDK12 comme étant une cible directe de la voie et de mettre en lumière son rôle important dans les cellules de mélanome. Le projet a été mené par le postdoctorant Thibault Houles et fait l’objet d’une publication dans le journal Nature Communications.

Une cible hyperactivée dans les cellules de mélanome

Par une approche de protéomique, CDK12 a été identifiée comme cible potentielle de la voie RAS/MAPK. Des expériences de biochimie ont par la suite permis de vérifier que CDK12 est directement phosphorylée suite à l’activation de la voie, et que cette phosphorylation régule positivement son activité. La voie RAS/MAPK étant hyperactivée dans les cellules de mélanome, l’équipe s’est intéressée aux niveaux d’activité de CDK12. Il s’est avéré que l’activité de CDK12 y est aussi surélevée, suggérant que CDK12 est effectivement régulée par la voie RAS/MAPK dans ces cellules.

Des combinaisons thérapeutiques possibles

Les chercheurs et chercheuses ont ensuite voulu comprendre le rôle de CDK12 dans le mélanome. Par une analyse transcriptomique, l’équipe a trouvé que CDK12 régule l’expression des gènes en fonction de leur longueur. Son inhibition augmente l’expression de gènes courts comprenant peu d’exons dans les lignées cellulaires testées, menant notamment à la régulation positive des voies AP-1 et NF-κB, toutes deux impliquées dans la croissance, la survie et la prolifération des cellules cancéreuses. L’inhibition de ces voies sensibilisent les cellules de mélanomes à l’inhibition de CDK12. De fait, la combinaison des inhibiteurs réduit de façon synergique la prolifération et la survie des cellules traitées.

En somme, ces travaux ont identifié CDK12 comme cible thérapeutique potentielle et proposent des co-traitements efficaces qui pourraient éventuellement être exploités en clinique.

Étude citée

Thibault Houles, Geneviève Lavoie, Sami Nourreddine, Winnie Cheung, Éric Vaillancourt-Jean, Célia M Guérin, Mathieu Bouttier, Benoit Grondin, Sichun Lin, Marc K Saba-El-Leil, Stephane Angers, Sylvain Meloche, Philippe P Roux. CDK12 is hyperactivated and a synthetic-lethal target in BRAF-mutated melanoma. Nature Communications. 2022;13:6457