IRIC – Institut de recherche en immunologie et en cancérologie de l’Université de Montréal

Publié le 11 octobre 2022

Les opioïdes sont des médicaments aux propriétés analgésiques utilisés principalement pour soulager la douleur. Cependant, la consommation problématique de ces médicaments et les troubles liés à son utilisation amènent la communauté scientifique à explorer de nouvelles avenues thérapeutiques pour lutter contre les douleurs, notamment via des traitements non opioïdes.

Certains récepteurs du système nerveux impliqués dans le traitement de la douleur sont validés sur le plan thérapeutique et sont de type non opioïde. Par exemple, le récepteur α2A-adrénergique (α2A-AR) est un récepteur couplé aux protéines G (GPCR) qui s’active dans le système nerveux central pour procurer des effets analgésiques. Des molécules thérapeutiques (par exemple la dexmédétomidine) ciblent ce type de récepteur mais entraînent de la sédation ce qui limite son utilisation aux milieux hospitaliers.

Ces travaux font l’objet d’une publication dans le journal Science et sont le fruit d’une collaboration internationale entre des groupes de recherche de différents domaines : Brian Shoichet et Allan Basbaum, tous deux chercheurs à l’University of California San Francisco, Peter Gmeiner de l’Université Freidrichs Alexander en Allemagne, Yang Du de l’Université chinoise de Hong Kong et Michel Bouvier, directeur général de l’IRIC et directeur de l’Unité de recherche en pharmacologie moléculaire.

L’expertise des GPCR du laboratoire Bouvier au cœur du projet

Dans cette recherche de molécules analgésiques non opioïdes, plus de 300 millions de molécules ont été virtuellement analysées via des outils informatiques, afin d’identifier celles capables d’activer le récepteur α2A-AR tout en n’ayant aucun lien chimique avec les médicaments déjà connus.

De ce criblage, 17 molécules ont été sélectionnées. La caractérisation des profils des voies de signalisation activées par ces molécules au moyen notamment de la plateforme de biosenseurs BRET développée par le laboratoire de Michel Bouvier, a mis en évidence que plusieurs molécules agissent comme des agonistes complets ou partiels du récepteur α2A-AR. Charlotte Avet du laboratoire Bouvier a montré que ces molécules activent préférentiellement et sélectivement les sous-types de protéines Gi, Go et Gz, contrairement aux médicaments connus (comme la dexmédétomidine) qui activent un ensemble beaucoup plus large de protéines G.

Dans les essais in vivo, six de ces agonistes précédemment non caractérisés ont permis de soulager la douleur. Contrairement à la dexmédétomidine, aucun des nouveaux composés n’a provoqué de sédation, même à des doses nettement plus élevées que celles requises pour leur effet analgésique.

La découverte de ces molécules aux propriétés analgésiques sans effet de sédation ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement de la douleur, notamment la douleur chronique chez les patients et patientes atteint(e)s d’un cancer.

Étude citée

Fink EA, Xu J, Hübner H, Braz JM, Seemann P, Avet C, Craik V, Weikert D, Schmidt MF, Webb CM, Tolmachova NA, Moroz YS, Huang XP, Kalyanaraman C, Gahbauer S, Chen G, Liu Z, Jacobson MP, Irwin JJ, Bouvier M, Du Y, Shoichet BK, Basbaum AI, Gmeiner P. Structure-based discovery of nonopioid analgesics acting through the α_2A-adrenergic receptor. Science. 2022 Sep 30. PMID: 36173843.