IRIC – Institut de recherche en immunologie et en cancérologie de l’Université de Montréal

Publié le 12 April 2022

Les deux tiers des hormones humaines ainsi que le tiers des médicaments ciblent et activent la famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). Pour un même récepteur, différents ligands peuvent engager sélectivement différents sous-ensembles de voies de signalisation. La cartographie des effecteurs pouvant être engagés par un récepteur donné est essentielle pour comprendre les processus physiologiques de même que pour concevoir des médicaments plus sûrs. L’équipe du professeur Michel Bouvier, directeur de l’unité de recherche en pharmacologie moléculaire et directeur général de l’IRIC, s’est penchée sur la caractérisation de la sélectivité de couplage des RCPG. La conseillère à la recherche Charlotte Avet a joué un rôle central dans ce travail colossal qui a aussi impliqué des scientifiques de la société Domain Therapeutics et plusieurs membres du labo Bouvier, dont Billy Breton et Christian Le Gouill qui ont développé la plateforme technologique utilisée. Le travail fait l’objet de deux publications dans le journal eLife.

Une nouvelle plateforme unique pour étudier la signalisation et la pharmacologie des RCPG

L’activation d’un RCPG par un ligand entraîne le recrutement d’une protéine G, qui transmet à son tour le signal à des effecteurs cellulaires. Les voies de signalisation activées sont impliquées dans des processus biologiques variés, allant de la croissance cellulaire à la vision, en passant par la réponse immunitaire. Un même récepteur peut engager différents effecteurs, menant à différentes réponses cellulaires, en fonction du ligand qui l’active. C’est ce qu’on appelle la signalisation biaisée dépendante du ligand. Ce phénomène pourrait être exploité pour développer des médicaments ciblant sélectivement les voies effectrices d’un RCPG qui sont pertinentes pour une pathologie donnée. Pour y arriver, il est toutefois essentiel de cartographier les différentes protéines G pouvant être engagées par un même récepteur.

L’équipe du laboratoire Bouvier a développé une nouvelle plateforme méthodologique permettant de caractériser les profils de signalisation de 100 RCPG humains d’intérêt thérapeutique. La plateforme, nommée Effector Membrane Translocation Assay (EMTA), permet de mesurer l’activation des protéines G dans des cellules vivantes. Sensible et polyvalente, la plateforme EMTA offre un ensemble d’outils permettant le criblage à haut débit de petites molécules et de produits biologiques sur un large éventail de voies de signalisation. Elle permet des analyses sans précédent de la sélectivité fonctionnelle des RCPG, pavant la voie à la découverte de nouvelles molécules fonctionnellement sélectives avec un potentiel thérapeutique.

Cartographie des couplages : pour identifier des biais à exploiter

La précédente étude augmente le nombre d’interactions connues entre les RCPG et les protéines G, ce qu’on appelle le couplôme. Elle s’ajoute à deux autres ensembles de données disponibles sur les couplages des RCPG. Ces ensembles de données générées indépendamment diffèrent par leur portée et les couplages observés. Pour faciliter leur interprétation et leur exploitation, l’équipe de Michel Bouvier a collaboré avec l’équipe de David Gloriam, au Danemark, pour établir un protocole permettant de normaliser les données de couplage des protéines G issues des différentes études.

Leur analyse combine les trois ensembles de données pour établir des couplages de haute confiance soutenus par au moins deux études. Elle fournit donc la première cartographie unifiant les couplages RCPG – protéines G de façon quantitative, et ce pour un total sans précédent de 256 récepteurs. Cette nouvelle carte facilitera les avancées dans la compréhension des RCPG et de leur signalisation cellulaire, de même que l’exploitation de la signalisation biaisée dépendante du ligand dans la conception de médicaments plus sûrs.

Études citées

Avet C, Mancini A, Breton B, Le Gouill C, Hauser AS, Normand C, Kobayashi H, Gross F, Hogue M, Lukasheva V, St-Onge S, Carrier M, Héroux M, Morissette S, Fauman EB, Fortin JP, Schann S, Leroy X, Gloriam DE, Bouvier M. Effector membrane translocation biosensors reveal G protein and βarrestin coupling profiles of 100 therapeutically relevant GPCRs. Elife. 2022 Mar 18;11:e74101. doi: 10.7554/eLife.74101. Epub ahead of print. PMID: 35302493

Hauser AS, Avet C, Normand C, Mancini A, Inoue A, Bouvier M, Gloriam DE. Common coupling map advances GPCR-G protein selectivity. Elife. 2022 Mar 18;11:e74107. doi: 10.7554/eLife.74107. Epub ahead of print. PMID: 35302494.