IRIC – Institut de recherche en immunologie et en cancérologie de l’Université de Montréal

Publié le 18 janvier 2022

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le 6^e cancer le plus fréquemment diagnostiqué, et arrive au troisième rang des cancers les plus meurtriers dans le monde. Malgré ces chiffres imposants, les quelques traitements disponibles actuellement n’ont que des effets modestes chez les personnes atteintes, qui sont souvent diagnostiquées à un stade tardif de la maladie. Une plus grande compréhension mécanistique du développement du CHC est requise pour le contrer plus efficacement par de nouvelles thérapies ciblées. L’équipe du professeur Sylvain Meloche, directeur de l’unité de recherche en signalisation et croissance cellulaire de l’IRIC, a récemment mis en lumière une voie de signalisation oncogénique précédemment inconnue pour le CHC. Jean-Philippe Guégan et Marjorie Lapouge sont les co-premiers auteurs de l’article publié en janvier dans le journal Science Signaling.

 

La prolifération des cellules de CHC nécessite l’activité de la protéine kinase Yes

 

Plusieurs protéines régulent des cascades de signalisation qui dictent la prolifération et la survie des cellules. Du nombre, les kinases agissent en modifiant leur cible par phosphorylation, c’est-à-dire en leur ajoutant des groupements phosphates, menant à l’altération de leur activité, de leur structure, de leur localisation et/ou de leur stabilité.

 

À l’aide d’approches génétiques et pharmacologiques, l’équipe du laboratoire Meloche a découvert que l’activité de la kinase Yes est requise pour la prolifération de lignées cellulaires de CHC humain. Les résultats de l’équipe montrent que la croissance de tumeurs hépatiques chez la souris dépend aussi de l’activité de Yes. Cette activité est par ailleurs suffisante pour induire la formation de tumeurs hépatiques chez la souris.

 

L’activité oncogénique de Yes dans le foie dépend de ses cibles YAP et TAZ

 

L’équipe a par la suite déterminé que Yes phosphoryle directement les protéines YAP et TAZ, deux coactivateurs de la transcription de l’ADN de la cellule. La phosphorylation de YAP et TAZ par Yes promeut leur accumulation au noyau ainsi que leur activité transcriptionnelle dans des cellules de CHC et dans des tumeurs hépatiques. De plus, l’activation de la voie Yes – YAP/TAZ est augmentée chez les personnes atteintes d’un CHC, et est associée à un moins bon pronostic.

 

En somme, l’étude a permis de caractériser une voie de signalisation oncogénique jusqu’alors inconnue dans l’initiation et la progression du CHC. Elle identifie par ailleurs Yes comme une cible thérapeutique potentielle, ce qui ouvre des perspectives cliniques intéressantes qui mériteront d’être explorées. Enfin, comme ses cibles YAP et TAZ sont associées à d’autres types de cancers, l’inhibition de Yes pourrait s’avérer être une stratégie bénéfique pour plusieurs pathologies.

 

Étude citée

Signaling by the tyrosine kinase Yes promotes liver cancer development.

Jean-Philippe Guégan, Marjorie Lapouge, Laure Voisin, Marc K. Saba-El-Leil, Pierre-Luc Tanguay, Kim Lévesque, Jérémy Brégeon, Anne-Marie Mes-Masson, Daniel Lamarre, Benjamin Haibe-Kains, Vincent Q. Trinh, Geneviève Soucy, Marc Bilodeau, Sylvain Meloche

Science Signaling

https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.abj4743