IRIC – Institut de recherche en immunologie et en cancérologie de l’Université de Montréal

Publié le 13 décembre 2019

Pour fabriquer les protéines à partir de l’information contenue dans les gènes, les cellules ont recours aux ARN messagers, qui transportent l’information génétique jusqu’aux ribosomes (une machinerie cellulaire de traduction) où ces ARN messagers sont convertis en protéines. Pour que cette conversion ait lieu, la plupart des ARNs doivent se lier à une protéine nommée « eIF4E ». eIF4E reconnaît les ARN messagers qui ont une modification spéciale à leur extrémité, connue sou le nom de coiffe, qui facilite leur mouvement vers la machinerie cellulaire et convertit ultimement l’ARN messager en sa forme active : la protéine. La structure de la coiffe est une pièce maîtresse pour la régulation des ARNs et est extrêmement simple; elle consiste en un nucléotide modifié qui interagit avec eIF4E au niveau de ce qui est connu comme son « site de liaison à la coiffe ». On pensait qu’il s’agissait de la seule façon dont eIF4E pouvait se lier à des ARNs et engager la machinerie cellulaire pour convertir les ARNs en protéines.

L’équipe de Kathy Borden vient maintenant de démontrer pour la première fois que le site de liaison à la coiffe d’eIF4E peut être occupé par une protéine (environ cent fois plus grande que la coiffe). Cette protéine virale, lorsqu’elle est directement conjuguée à de longs ARNs, peut les recruter vers la machinerie en liant le site de liaison à la coiffe d’eIF4E et convertit ces ARNs en protéines. Ainsi, plutôt que d’utiliser la coiffe du nucléotide, le virus utilise une protéine pour le même travail.

Découverte fortuite

La découverte est issue de travaux menés sur VPg, une protéine virale qui s’attaque aux pommes de terre! En infectant un plant de pommes de terre, ce virus injecte des centaines de copies de la protéine VPg, dont plusieurs sont attachées à un ARN messager que le virus souhaite convertir en protéine dans le but de produire des protéines virales qui permettent au virus de se multiplier. VPg joue un rôle central dans l’opération en prenant en otage la machinerie de fabrication des protéines. Elle atteint cet objectif en engageant eIF4E, une protéine tellement essentielle à la vie sur Terre qu’on la trouve tant chez les animaux que chez les végétaux. La découverte de l’équipe de Kathy Borden, qu’une protéine, qui est structurellement différente de la coiffe, peut recruter un ARN à la machinerie cellulaire de synthèse des protéines, n’a jamais été observée auparavant. Cette observation suggère qu’il pourrait y avoir un mécanisme complètement différent pour engager cette machinerie dans la conversion d’ARNs en protéines. Reste à déterminer si cela est limité aux protéines virales ou peut se produire dans des cellules non infectées.

Après avoir révélé la structure tridimensionnelle de VPg, l’équipe a émis l’hypothèse que les protéines humaines dotées d’une structure similaire peuvent également engager eIF4E. Ils ont cherché parmi des bases de données par homologie structurale et identifié une protéine humaine motrice, KIF11/EG5, une protéine qui est étudiée en profondeur par le laboratoire de Benjamin Kwok à l’IRIC. EG5 n’avait jusqu’ici pas de lien avec eIF4E, mais leurs études ont démontré qu’ils avaient vu juste : KIF11/EG5 se lie aussi au site de liaison à la coiffe d’eIF4E, soutenant la notion que ce nouveau mécanisme potentiel pour le contrôle et l’engagement d’eIF4E peut être conservé des plantes aux humains. Ce travail doit maintenant être développé davantage par Kathy Borden et son équipe.

Mieux comprendre les mécanismes de régulation d’eIF4E est d’un grand intérêt puisqu’en plus de jouer un rôle essentiel dans la cellule, cette protéine est anormalement surexprimée dans de nombreux cancers où sa surabondance contribue à la transformation de cellules normales en cellules cancéreuses. Dans des travaux antérieurs, l’équipe du laboratoire Borden et ses collaborateurs ont découvert qu’eIF4E est une cible thérapeutique très prometteuse dans le traitement de certaines leucémies.